История развития биофизического направления

Биофизическое направление научной деятельности в нашем университете является сравнительно молодым и исчисляется всего лишь 20 годами, однако полученные за этот период результаты являются достаточно внушительными и стоящими того, чтобы о них все знали.
Основателем школы биофизики СевНТУ является профессор Веселков Алексей Никонович, заведующий кафедрой физики с 1991 по 2004 гг. Общее направление, заложенное им, относится к разделу молекулярной биофизики, объектом исследования которой является поведение в водном растворе биологически важных молекул – ДНК, белков и различных лекарственных соединений. Дело в том, что механизм действия многих лекарственных препаратов, в основном тех, которые относятся к группе противоопухолевых средств, заключается в непосредственном связывании с генетическим материалом клетки, т.е. ДНК или белками. Как только такое связывание произошло, далее многие важные клеточные процессы с участием «меченой» препаратом молекулы ДНК или белка нарушаются, что может приводить к гибели клетки. Если клетка опухолевая, то препарат оказывает положительное противоопухолевое действие, если здоровая – то препарат является токсичным по отношению к здоровым тканям. Описанный механизм является общепризнанным, однако детали действия конкретных лекарственных соединений, как правило, изучены слабо и количественное описание энергетики процесса комплексообразования в большинстве случаев отсутствует.
Постараюсь объяснить, почему количественная информация о комплексообразовании лекарственных препаратов, называемых в специальной литературе «лигандами», оказывается столь важной даже не столько для биофизики, сколько для прикладной медицины. Любое лекарственное соединение – это молекула, имеющая свою уникальную структуру и атомный состав. В зависимости от структуры молекулы, прочность ее связывания с ДНК может различаться на порядки. Чаще всего, чем прочнее лиганд связывается с ДНК, тем более эффективно его лекарственное действие. Следовательно, если удается установить корреляцию между энергетикой связывания и структурой молекулы, то это фактически предоставляет основу для направленной модификации стандартного препарата с целью улучшения его медико-биологического эффект. Кроме этого от структуры лиганда сильно зависит специфичность связывания, т.е. способность молекулы различать отдельные участки ДНК. Многие вирусы или бактерии имеют строго определенную последовательность нуклеотидов в ДНК. Путем целенаправленного подбора структуры лиганда можно добиться того, чтобы он «узнавал» только чужеродную ДНК. А это в конечном счете означает создание лекарственного препарата, проявляющего антивирусную или антибактериальную активность. Таким образом, энергетика и специфичность связывания лекарственных препаратов с ДНК или белками является важнейшей информацией, позволяющей выйти на определенные закономерности, которые в последствии могут быть использованы при синтезе новых лекарственных средств. Вот эта проблематика и является специализацией биофизической школы кафедры физики СевНТУ.
Начало биофизики в СевНТУ, наверное, можно отсчитывать с 1991 года, когда на кафедре биофизики биологического факультета Московского государственного университета под руководством профессора Веселкова А.Н. состоялась первая защита кандидатской диссертации по биофизике его первого ученика — Барановского Сергея Федоровича — ныне профессора кафедры физики. В работе Сергея Федоровича частично были заложены основы количественного анализа процессов взаимодействия Лиганд-ДНК с использованием метода Ядерного Магнитного Резонанса, быстро набирающего в то время популярность в биологических исследованиях. Проблема изучения взаимодействий Лиганд-ДНК связана с тем, что в растворе молекулы лиганда и ДНК взаимодействуют не только между собой, но и друг с другом, при этом на одну молекулу ДНК может «сесть» сразу несколько лигандов. Такую сложную картину почти невозможно расшифровать «в лоб» и тем более выделить ту самую специфику, которая и определяет цель исследований. Поэтому Алексеем Никоновичем была начата программа последовательной декомпозиции сложных взаимодействий на более простые с использованием коротких фрагментов ДНК – олигонуклеотидов. В частности, был разработан метод анализа самоассоциации лиганда и олигонуклеотида (взаимодействие однотипных молекул друг с другом), предваряющий изучение взаимодействий Лиганд-ДНК, впервые представленный в работе Барановского С.Ф. и чуть позже окончательно оформленный в докторской диссертации профессора кафедры физики Дыманта Леонида Наумовича (1993 г.). Особенностью этой методики и одновременно ее сильной стороной являлось то, что исследования связывания лигандов с ДНК проводились непосредственно в водном растворе, близком по своим характеристикам к физиологической среде. В результате расчетные структурные и энергетические параметры комплексообразования оказывались физиологически адекватными, т.е. в принципе подходящие для анализа поведения лекарственных препаратов в реальных биологических системах.
Последующее развитие биофизического направления в основном проходило в рамках разработанной методики анализа взаимодействий Лиганд-ДНК, но уже применительно к реальным антиопухолевым препаратам. Была полностью решена задача о специфике и энергетике связывания мутагенов профлавина, бромистого этидия и антибиотика дауномицина (канд.диссертации доц.Осетрова С.Г. (2000), доктора Р.Итона (2001)) с односпиральными (канд.диссертация доц.Петренко Н.В., 1997), двуспиральными (канд.диссертации зав.лаб. Болотина П.А. (1998), доц.Завьяловой О.С.(1998)) и шпилечными (канд.диссертации доц.Пахомова В.И. (2000), доц.Роговой О.В. (2005), ст.препод.Костюкова В.В. (2008)) структурами ДНК. Обобщение и завершение этого направления было оформлено в докторской диссертации профессора Барановского С.Ф. (2002 г.).
В настоящее время исследования систем Лиганд-ДНК трансформировалось в новое научное направление, ведущим исполнителем которого является ст.преподаватель Костюков В.В. Ключевым недостатком перечисленных выше исследований, а также аналогичных работ, проводимых другими группами по всему миру, является в общем случае невозможность выделения в структуре экспериментально измеряемых параметров связывания лигандов с ДНК (константа комплексообразования, энтальпия, энтропия) вклада различных физических факторов (электростатические силы, водородные связи и пр.) – т.н. проблема декомпозиции свободной энергии Гиббса на составляющие. Решение проблемы такого рода играет огромную роль в компьютерном скриннинге вновь синтезированных, либо планируюшихся к синтезу, ДНК-связывающихся лекарственных препаратов, и позволяет резко сократить затраты на предварительном этапе введения новых лекарственных средств в клиническое использование. С 2007 г. нами начата и по сей день активно реализуется программа разработки методики декомпозиции энергии Гиббса для различных типов лигандов и их взаимодействий. К настоящему времени нам удалось решить данную задачу для класса ДНК-связывающихся ароматических соединений (канд.диссертация асп.Твердохлеб Н.М., 2012), впереди – другие классы препаратов, реально использующихся в медицине.
Начиная с 1998 г. на фоне завершения базового направления научной деятельности кафедры физики вектор научных мсследований несколько изменяет свое направление – от специфики взаимодействия Лиганд-ДНК к более сложным трехкомпонентным системам Лиганд1-Лиганд2-ДНК. Предыстория такова. В начале 90-х годов американской группой исследователей из Института рака медицинского колледжа Нью-Йорка был обнаружен довольно необычный эффект, заключающийся в том, что токсичность антиопухолевых препаратов резко уменьшается, если одновременно с препаратом в организм ввести кофеин. Потенциально этот эффект может иметь применение как способ регуляции побочной токсичности лекарственных соединений в процессе химиотерапии и в связи с этим может иметь большое практическое значение. Интерпретация, данная американцами, заключалась в том, что кофеин «перехватывает» лекарственное соединении за счет т.н. процесса гетероассоциации и не дает ему тем самым связаться с ДНК – т.н. «интерцепторный» механизм действия. Алексей Никонович, при ознакомлении с работами американской группы «увидел», что предложенная ими интерпретация является однобокой. Не только гетероассоциация, но и взаимное влияние лиганда и кофеина при связывании с ДНК – т.н. «протекторный» механизм действия – играют роль. По сути эта идея была положена в основу нового направления научной работы кафедры физики – изучение механизмов совместного действия лекарственных соединений на ДНК. Начиная с 2002 г. пошла первая серия диссертационных работ по этой тематике: диссертации доктора философии (PhD) Веселкова Д.А. (комбинации Лиганд-Кофеин, 2002), кандидатские диссертации доцентов Евстигнеева М.П. (2002) и Лантушенко А.О. (2003) (комбинации Антибиотик-Мутаген). Дальнейшее развитие этого направления с 2005 г., уже под руководством профессора Евстигнеева М.П., привело к разработке схемы количественной оценки эффективности действия интерцепторного и протекторного механизмов для любых комбинаций ароматических препаратов и установления взаимосвязи между изменением биологического эффекта и качественным/количественным составом компонент смеси Лиганд1-Лиганд2-ДНК (канд.диссертации ст.преподавателей Мухиной Ю.В. (комбинации Лиганд-Витамин, 2006) и Рыбаковой К.А. (комбинации Норфлоксацин-Препарат, 2008)), диссертация доктора философии аспиранта из Мексики Эрнандеса Сантьяго А.А. (комбинации Антибиотик-Антибиотик, 2006). Теоретический анализ систем Лиганд1-Лиганд2-ДНК и создание основы теории интерцепторного-протекторного механизмов действия было сделано в канд.диссертации с.н.с. Евстигнеева В.П. (2009). Полученные результаты позволили нам предсказать и затем дать экспериментальное подтверждение детоксифицирующему эффекту витамина B2 на действие антиопухолевого антибиотика топотекана в клеточных линиях человека (канд.диссертация асп.Мосунова А.А., 2012). Фактическое завершение данного направление было оформлено в докторской диссертации доцента Евстигнеева М.П. (2007 г.). Общим результатом явилось объяснение молекулярного механизма медико-биологического действия целого класса лекарственных соединений при комбинированном использовании. Впервые нами было дано количественное описание взаимного влияния препаратов друг на друга, указан способ направленного регулирования биологической активности и предсказания медико-биологического эффекта.
Параллельно с исследованием двухкомпонентной гетероассоциации Лиганд1-Лиганд2 в контексте интерцепторного механизма действия, еще Алексеем Никоновичем было осознано, что такие двухкомпонентные системы имеют самостоятельное биологическое значение, в частности, как средство повышения растворимости низкорастворимых препаратов (гидротропия): в смесь к плохорастворимому препарату добавляется другое соединение (гидротроп), которое за счет гетероассоциации увеличивает растворимость препарата. Однако двухкомпонентные системы являются сравнительно хорошо изученными, и это направление до недавнего времени казалось малоперспективным. В работах Эрнандеса Сантьяго (2006) и Евстигнеева В.П. (2009) нами было обнаружено, что трехкомпонентные системы Препарат-Гидротроп1-Гидротроп2 потенциально содержат в себе новые возможности оптимизации степени растворимости препарата путем подбора концентрации гидротропов, и в более широком аспекте — направленной регуляции степени связанности препарата. Эта гипотеза была доказана нами на примере систем Антибиотик-Антибиотик-Кофеин, Антибиотик-Витамин-Кофеин и Витамин-Кофеин-Никотинамид, что позволило сформулировать теоретическую основу технологии повышения растворимости на основе композитного гидротропного агента. В настоящее время изучение комплексообразования в многокомпонентных системах переросло в самостоятельное направление, которое уже дало ряд важных теоретических результатов, в частности, обнаружение неизвестного до сих пор антикооперативного эффекта при нековалентной самосборке низкомолекулярных соединений и связывании лигандов с ДНК (канд. диссертация асп. Бешновой Д.А., 2011), а также создание обобщенной модели N-компонентной гетероассоциации.
Профессор Евстигнеев М.П.

Биофизическое направление научной деятельности в нашем университете является сравнительно молодым и исчисляется всего лишь 20 годами, однако полученные за этот период результаты являются достаточно внушительными и стоящими того, чтобы о них все знали.
Основателем школы биофизики СевНТУ является профессор Веселков Алексей Никонович, заведующий кафедрой физики с 1991 по 2004 гг. Общее направление, заложенное им, относится к разделу молекулярной биофизики, объектом исследования которой является поведение в водном растворе биологически важных молекул – ДНК, белков и различных лекарственных соединений. Дело в том, что механизм действия многих лекарственных препаратов, в основном тех, которые относятся к группе противоопухолевых средств, заключается в непосредственном связывании с генетическим материалом клетки, т.е. ДНК или белками. Как только такое связывание произошло, далее многие важные клеточные процессы с участием «меченой» препаратом молекулы ДНК или белка нарушаются, что может приводить к гибели клетки. Если клетка опухолевая, то препарат оказывает положительное противоопухолевое действие, если здоровая – то препарат является токсичным по отношению к здоровым тканям. Описанный механизм является общепризнанным, однако детали действия конкретных лекарственных соединений, как правило, изучены слабо и количественное описание энергетики процесса комплексообразования в большинстве случаев отсутствует.
Постараюсь объяснить, почему количественная информация о комплексообразовании лекарственных препаратов, называемых в специальной литературе «лигандами», оказывается столь важной даже не столько для биофизики, сколько для прикладной медицины. Любое лекарственное соединение – это молекула, имеющая свою уникальную структуру и атомный состав. В зависимости от структуры молекулы, прочность ее связывания с ДНК может различаться на порядки. Чаще всего, чем прочнее лиганд связывается с ДНК, тем более эффективно его лекарственное действие. Следовательно, если удается установить корреляцию между энергетикой связывания и структурой молекулы, то это фактически предоставляет основу для направленной модификации стандартного препарата с целью улучшения его медико-биологического эффект. Кроме этого от структуры лиганда сильно зависит специфичность связывания, т.е. способность молекулы различать отдельные участки ДНК. Многие вирусы или бактерии имеют строго определенную последовательность нуклеотидов в ДНК. Путем целенаправленного подбора структуры лиганда можно добиться того, чтобы он «узнавал» только чужеродную ДНК. А это в конечном счете означает создание лекарственного препарата, проявляющего антивирусную или антибактериальную активность. Таким образом, энергетика и специфичность связывания лекарственных препаратов с ДНК или белками является важнейшей информацией, позволяющей выйти на определенные закономерности, которые в последствии могут быть использованы при синтезе новых лекарственных средств. Вот эта проблематика и является специализацией биофизической школы кафедры физики СевНТУ.
Начало биофизики в СевНТУ, наверное, можно отсчитывать с 1991 года, когда на кафедре биофизики биологического факультета Московского государственного университета под руководством профессора Веселкова А.Н. состоялась первая защита кандидатской диссертации по биофизике его первого ученика — Барановского Сергея Федоровича — ныне профессора кафедры физики. В работе Сергея Федоровича частично были заложены основы количественного анализа процессов взаимодействия Лиганд-ДНК с использованием метода Ядерного Магнитного Резонанса, быстро набирающего в то время популярность в биологических исследованиях. Проблема изучения взаимодействий Лиганд-ДНК связана с тем, что в растворе молекулы лиганда и ДНК взаимодействуют не только между собой, но и друг с другом, при этом на одну молекулу ДНК может «сесть» сразу несколько лигандов. Такую сложную картину почти невозможно расшифровать «в лоб» и тем более выделить ту самую специфику, которая и определяет цель исследований. Поэтому Алексеем Никоновичем была начата программа последовательной декомпозиции сложных взаимодействий на более простые с использованием коротких фрагментов ДНК – олигонуклеотидов. В частности, был разработан метод анализа самоассоциации лиганда и олигонуклеотида (взаимодействие однотипных молекул друг с другом), предваряющий изучение взаимодействий Лиганд-ДНК, впервые представленный в работе Барановского С.Ф. и чуть позже окончательно оформленный в докторской диссертации профессора кафедры физики Дыманта Леонида Наумовича (1993 г.). Особенностью этой методики и одновременно ее сильной стороной являлось то, что исследования связывания лигандов с ДНК проводились непосредственно в водном растворе, близком по своим характеристикам к физиологической среде. В результате расчетные структурные и энергетические параметры комплексообразования оказывались физиологически адекватными, т.е. в принципе подходящие для анализа поведения лекарственных препаратов в реальных биологических системах.
Последующее развитие биофизического направления в основном проходило в рамках разработанной методики анализа взаимодействий Лиганд-ДНК, но уже применительно к реальным антиопухолевым препаратам. Была полностью решена задача о специфике и энергетике связывания мутагенов профлавина, бромистого этидия и антибиотика дауномицина (канд.диссертации доц.Осетрова С.Г. (2000), доктора Р.Итона (2001)) с односпиральными (канд.диссертация доц.Петренко Н.В., 1997), двуспиральными (канд.диссертации зав.лаб. Болотина П.А. (1998), доц.Завьяловой О.С.(1998)) и шпилечными (канд.диссертации доц.Пахомова В.И. (2000), доц.Роговой О.В. (2005), ст.препод.Костюкова В.В. (2008)) структурами ДНК. Обобщение и завершение этого направления было оформлено в докторской диссертации профессора Барановского С.Ф. (2002 г.).
В настоящее время исследования систем Лиганд-ДНК трансформировалось в новое научное направление, ведущим исполнителем которого является ст.преподаватель Костюков В.В. Ключевым недостатком перечисленных выше исследований, а также аналогичных работ, проводимых другими группами по всему миру, является в общем случае невозможность выделения в структуре экспериментально измеряемых параметров связывания лигандов с ДНК (константа комплексообразования, энтальпия, энтропия) вклада различных физических факторов (электростатические силы, водородные связи и пр.) – т.н. проблема декомпозиции свободной энергии Гиббса на составляющие. Решение проблемы такого рода играет огромную роль в компьютерном скриннинге вновь синтезированных, либо планируюшихся к синтезу, ДНК-связывающихся лекарственных препаратов, и позволяет резко сократить затраты на предварительном этапе введения новых лекарственных средств в клиническое использование. С 2007 г. нами начата и по сей день активно реализуется программа разработки методики декомпозиции энергии Гиббса для различных типов лигандов и их взаимодействий. К настоящему времени нам удалось решить данную задачу для класса ДНК-связывающихся ароматических соединений (канд.диссертация асп.Твердохлеб Н.М., 2012), впереди – другие классы препаратов, реально использующихся в медицине.
Начиная с 1998 г. на фоне завершения базового направления научной деятельности кафедры физики вектор научных мсследований несколько изменяет свое направление – от специфики взаимодействия Лиганд-ДНК к более сложным трехкомпонентным системам Лиганд1-Лиганд2-ДНК. Предыстория такова. В начале 90-х годов американской группой исследователей из Института рака медицинского колледжа Нью-Йорка был обнаружен довольно необычный эффект, заключающийся в том, что токсичность антиопухолевых препаратов резко уменьшается, если одновременно с препаратом в организм ввести кофеин. Потенциально этот эффект может иметь применение как способ регуляции побочной токсичности лекарственных соединений в процессе химиотерапии и в связи с этим может иметь большое практическое значение. Интерпретация, данная американцами, заключалась в том, что кофеин «перехватывает» лекарственное соединении за счет т.н. процесса гетероассоциации и не дает ему тем самым связаться с ДНК – т.н. «интерцепторный» механизм действия. Алексей Никонович, при ознакомлении с работами американской группы «увидел», что предложенная ими интерпретация является однобокой. Не только гетероассоциация, но и взаимное влияние лиганда и кофеина при связывании с ДНК – т.н. «протекторный» механизм действия – играют роль. По сути эта идея была положена в основу нового направления научной работы кафедры физики – изучение механизмов совместного действия лекарственных соединений на ДНК. Начиная с 2002 г. пошла первая серия диссертационных работ по этой тематике: диссертации доктора философии (PhD) Веселкова Д.А. (комбинации Лиганд-Кофеин, 2002), кандидатские диссертации доцентов Евстигнеева М.П. (2002) и Лантушенко А.О. (2003) (комбинации Антибиотик-Мутаген). Дальнейшее развитие этого направления с 2005 г., уже под руководством профессора Евстигнеева М.П., привело к разработке схемы количественной оценки эффективности действия интерцепторного и протекторного механизмов для любых комбинаций ароматических препаратов и установления взаимосвязи между изменением биологического эффекта и качественным/количественным составом компонент смеси Лиганд1-Лиганд2-ДНК (канд.диссертации ст.преподавателей Мухиной Ю.В. (комбинации Лиганд-Витамин, 2006) и Рыбаковой К.А. (комбинации Норфлоксацин-Препарат, 2008)), диссертация доктора философии аспиранта из Мексики Эрнандеса Сантьяго А.А. (комбинации Антибиотик-Антибиотик, 2006). Теоретический анализ систем Лиганд1-Лиганд2-ДНК и создание основы теории интерцепторного-протекторного механизмов действия было сделано в канд.диссертации с.н.с. Евстигнеева В.П. (2009). Полученные результаты позволили нам предсказать и затем дать экспериментальное подтверждение детоксифицирующему эффекту витамина B2 на действие антиопухолевого антибиотика топотекана в клеточных линиях человека (канд.диссертация асп.Мосунова А.А., 2012). Фактическое завершение данного направление было оформлено в докторской диссертации доцента Евстигнеева М.П. (2007 г.). Общим результатом явилось объяснение молекулярного механизма медико-биологического действия целого класса лекарственных соединений при комбинированном использовании. Впервые нами было дано количественное описание взаимного влияния препаратов друг на друга, указан способ направленного регулирования биологической активности и предсказания медико-биологического эффекта.
Параллельно с исследованием двухкомпонентной гетероассоциации Лиганд1-Лиганд2 в контексте интерцепторного механизма действия, еще Алексеем Никоновичем было осознано, что такие двухкомпонентные системы имеют самостоятельное биологическое значение, в частности, как средство повышения растворимости низкорастворимых препаратов (гидротропия): в смесь к плохорастворимому препарату добавляется другое соединение (гидротроп), которое за счет гетероассоциации увеличивает растворимость препарата. Однако двухкомпонентные системы являются сравнительно хорошо изученными, и это направление до недавнего времени казалось малоперспективным. В работах Эрнандеса Сантьяго (2006) и Евстигнеева В.П. (2009) нами было обнаружено, что трехкомпонентные системы Препарат-Гидротроп1-Гидротроп2 потенциально содержат в себе новые возможности оптимизации степени растворимости препарата путем подбора концентрации гидротропов, и в более широком аспекте — направленной регуляции степени связанности препарата. Эта гипотеза была доказана нами на примере систем Антибиотик-Антибиотик-Кофеин, Антибиотик-Витамин-Кофеин и Витамин-Кофеин-Никотинамид, что позволило сформулировать теоретическую основу технологии повышения растворимости на основе композитного гидротропного агента. В настоящее время изучение комплексообразования в многокомпонентных системах переросло в самостоятельное направление, которое уже дало ряд важных теоретических результатов, в частности, обнаружение неизвестного до сих пор антикооперативного эффекта при нековалентной самосборке низкомолекулярных соединений и связывании лигандов с ДНК (канд. диссертация асп. Бешновой Д.А., 2011), а также создание обобщенной модели N-компонентной гетероассоциации.
Профессор Евстигнеев М.П.

Обсуждение закрыто.

Air max schmuck adidas schuhe ceinture Chaussure puma nike schuhe adidas femme adidas nmd polo lacoste adidas superstar adidas yeezy nike free Chaussure vans casquette nike corte Taschen nike air max femme nike roshe run femme adidas stan smith Chaussure adidas chaussure reebok
oakley nike air presto new balance nike air max adidas Scarpe nike free nike blazer michael kors Ray ban nike huarache Adidas Scarpe Abbigliamento Asics nike flyknit scarpe converse Scarpe air jordan scarpe da calcio nike free nike cortez nike roshe air max new balance